新たな治療により動脈硬化性プラークが予防される

Darapladibを用いたLp-PLA2阻害により、プラークの脆弱性のキーとなる壊死性コアの拡大が予防される
Lp-PLA2 inhibition with darapladib prevented necrotic core expansion, a key determinant of plaque vulnerability
Darapladibを用いたリポ蛋白関連ホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)阻害により、プラークの脆弱性のキーとなる壊死性コアの拡大が予防される、と2008年European Society of Cardiology学会のfeatured presentationで発表された。Lp-PLA2は冠動脈病変の壊死性コア内で豊富に発現し、その酵素活性生成物は炎症および細胞死にかかわりプラークを破裂しやすくしている可能性がある。このスタディにおいては、血管造影により冠動脈疾患が認められた患者330人にdarapladib(経口、1日160mg)またはプラセボを12ヵ月間投与し、冠動脈アテロームの変形能および血漿hs-CRPに対する効果を比較した。その他の治療は両群間で同等であり、12ヵ月後のLDLコレステロールには差がなかった。一方、Lp-PLA2活性はdarapladibにより59%阻害された(p<0.001対placebo)。12ヵ月後、プラーク変形能または血漿hsCRPは両群間で差がなかった(それぞれp=0.22およびp=0.35)。しかし、プラセボ投与群においては壊死性コア量が有意に増加した(4.5±17.9mm3, p=0.009)のに対し、darapladibはこの増加を抑制し(-0.5±13.9mm3, p=0.71)、結果として-5.2 mm3の有意差が認められた(p=0.012)。これらの結果から、Lp-PLA2阻害は新たな治療アプローチとなる可能性のあることが示唆された。
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A twelve month study of treatment with darapladib concluded that, Lp-PLA2 inhibition with darapladib prevented necrotic core expansion, a key determinant of plaque vulnerability. These findings suggest that Lp-PLA2 inhibition may represent a novel therapeutic approach. In contrast, despite adherence to a high level of standard of care treatment, necrotic core continued to expand among patients receiving a placebo.

Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is expressed abundantly in the necrotic core of coronary lesions and products of its enzymatic activity may contribute to inflammation and cell death, rendering plaque vulnerable to rupture.

This study compared the effects of 12 months of treatment with darapladib (oral Lp-PLA2 inhibitor, 160 mg daily) or placebo on coronary atheroma deformability (IVUS-palpography) and plasma hs-CRP in 330 patients with angiographically documented coronary disease. Secondary end points included changes in necrotic core size (IVUS-radiofrequency), atheroma size (IVUS-greyscale), and blood biomarkers.

Background therapy was comparable between groups, with no difference in LDL-cholesterol at 12 months (placebo: 88±34 and darapladib: 84±31 mg/dL, p=0.37). In contrast, Lp-PLA2 activity was inhibited by 59% with darapladib (p<0.001 versus placebo). After 12 months, there were no significant differences between groups in plaque deformability (p=0.22) or plasma hsCRP (p=0.35). In the placebo-treated group, however, necrotic core volume increased significantly (4.5±17.9 mm3, p=0.009), whereas darapladib halted this increase (-0.5±13.9 mm3, p=0.71), resulting in a significant treatment difference of -5.2 mm3 (p=0.012). These intra-plaque compositional changes occurred without a significant treatment difference in total atheroma volume (p=0.95).